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Dr Philippe Olivier médecin chef, service de neurologie RHNe

Aspects neurologiques des maladies neurodégénératives et neurocognitives en 2023

Les maladies neurodégénératives relèvent d'un défi majeur de santé publique et communautaire actuellement et encore plus à l’avenir. En lien à l'augmentation de l'espérance de vie, la population exposée à développer une maladie neurodégénérative ira en augmentant. Ces maladies atteignent les facultés cognitives, de la mémoire, de la parole, du comportement ou de l'humeur, et ont des répercussions fonctionnelles, avec un risque certain de perte d'indépendance, d'autonomie et de diminution de capacité de discernement. Elles entraînent une pression sur la communauté, en termes de soutien, d'encadrement, de prestation psychosociale, et de coût de santé communautaire, somatique et mentale.

A mesure que la longévité augmente, la proportion de la population âgée, typiquement exposées aux pathologies chroniques (cardiaques ; pulmonaire ; métabolique comme le diabète ; maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire ; dysimmune) et aux maladies neurodégénératives augmentera, sans oublier que ces maladies débutent souvent encore à l’âge d'activité professionnelle.

En Europe, la prévalence standardisée des maladies neurodégénératives pour la population de 60 ans et plus, est de 5.78, et qui augmente en fonction des groupes d'âge : d'environ 0.9 % pour le groupe d’âge 60-64ans, jusqu’à 25% au-delà de 85-89 ans.

Par contre, bien que le groupe d’âge de population vulnérable à risque de développer une maladie neurodégénérative augmente, l'évolution de la prévalence des troubles neurocognitifs ces dernières décennies, semblent diminuer, cela en lien aux bons résultats de prévention primaire, en particulier des maladies cardiovasculaires, et cérébrovasculaires, mais également métabolique (dont diabète), syndrome d’apnées du sommeil et des mesure d’hygiène de vie.

Le terme de démence (selon le DSM-IV, s'agissant de trouble de la mémoire, de déficit d'un autre domaine neurocognitif, avec répercussion sur les activités de la vie quotidienne) et remplacé par les troubles cognitifs légers (sans répercussion sur les activités de la vie quotidienne) ne doit plus être utilisé. Le terme de trouble neurocognitif est maintenant préféré, et celui de démence à éviter : léger si il n’entraîne pas de répercutions dans les activités de la vie quotidienne, ou de troubles cognitifs majeurs, la cas échéant, si il occasionne des répercussion sur les activités de la vie quotidienne, avec diminution de l’indépendance du patiente, selon la dernière version de la classification DSM-V.

Les troubles cognitifs peuvent être secondaire à une cause extrinsèque, soit toxique ou médicamenteuse, infectieuse, métabolique, auto-immune ou paranéoplasique (encéphalite limbique ou même taupathie liée aux anticorps IgLON5), sans négliger non plus, les causes traumatiques, soit uniques après TCC sévère, ou répétées (activité sportive ; hobby ; accidents de la voie publique) responsable d’encéphalopathie traumatique chronique.

Mais la très grande proportion des troubles neurocognitifs, sont liés à des pathologies neurodégénératives, ou vasculaires.

Parmi les troubles neuro cognitifs d'étiologie vasculaire, on retiendra les leucoencéphalopathie microvasculaire, particulièrement conséquence de l'hypertension artérielle chronique, et également aux autres facteurs de risque cérébrovasculaire, comme le diabète, séquelles d'AVC, soit ischémique ou hémorragique. Plus rares, une pathologie vasculaire dégénérative, comme l'angiopathie amyloïde cérébrale, ou génétiques, comme le CADASIL (artériopathie autosomale dominante cérébrale, avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie) d'autres vasculopathie cérébrale génétique comme, maladie de Fabry, Col4A1, Col4A2, TREX-1, …. À l'heure actuelle, plus de 15 gènes peuvent être identifiés, lors d'analyses de séquençage à haut débit.

Les causes vasculaires sont responsables de la 2ème cause étiologique de troubles neurocognitifs majeures. Par contre, ils sont potentiellement accessible à être diminuer par des mesures d’hygiène, de mesure de prévention primaire et de réduction des facteurs de risques cérébrovasculaires : activité physique quotidienne, alimentation équilibrée, réduction de la consommation des facteurs toxiques (réduction de la consommation d’alcool à au maximum 1 unité d’alcool/jour), ou leur exclusion (tabagisme ; stupéfiants),  et contrôle médical strict de la tension artérielle, du profil glycémique et lipidique.

L’action de diminution de l’impact de ces facteurs de risques cérébrovasculaire et comportementaux expliquent la diminution, bien que légère, de la prévalence des troubles neurocogntifs ces dernières décennies sur des cohortes étudies, comme on pu le voir les études épidémiologiques des cohortes britanniques (Cognitive Function and Ageeing Study 1991 / 2011), françaises (Bordeaux), suédoises ou américaines.

Ces mesures de prévention primaire médicale ont également un impact certain sur les troubles neurocognitifs d’étiologie neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer, première cause de troubles neurocognitifs, mais également les autres maladies neurodégénératives.

On peut globalement distingués ou classifiées maladies neurodégénératives en deux grands groupes, selon la ou les protéines impliquées :

Les taupathies.

  • La maladie d’Alzheimer (MA), comme première étiologie, représentant environ 60% des troubles neurocognitifs majeurs, avec une prédominance initiale de l’atteinte mnésique. La maladie est, dans la grande majorité des cas idopathiques, mais, plus rarement une cause génétique, autosomale dominante, ne doit pas être oubliée. La pathologie est d’une part une taupathie avec la formation de corps neurofibrillaires intracellulaire de protéines tau phosphorylée, et la dégradation de la protéine Ab-amyloïde par la g-sécrétase en segment de l’Ab-amyloïde 1-42 et 1-40, extracellulaires, au-niveau cortical, dont la conformation spatiale change pour former des agrégations beta-plissé : les plaques amyloïdes. Ces dernières vont commencer à s’accumuler dans les régions temporales internes et hippocampiques, puis s’étendent au reste du lobe temporal, puis pariétal et frontal.

La maladie d’Alzheimer peut être de présentation amnésique, de variantes comportementales, de variantes langagières, en particulier en débutant d’abord par une aphasie primaire progressive de type logopénique ou, plus rares, la variante avec atrophie postérieure. Elle peut parfois aussi être associée avec un syndrome cortico-basal.

Jusqu’à peu, la MA était évoquée au moment du stade de présentation clinique, et les critères diagnostics reposent encore surtout sur l’examen neuropsychologique. Nous savons en revanche que ce diagnostic est posé tardivement dans l’évolution pathologique de la MA, probablement plusieurs mois, voire année après le déclenchement du processus neuropathologique. De ce postulat, on comprend que le stade de maladie d’Alzheimer, fait suite à une phase prodromale de la MA, elle-même précédées par une phase préclinique, durant laquelle le patient est asymptomatique mais qui présente déjà des biomarqueurs, le mettant à haut risque d’évolution vers une maladie d’Alzheimer.

La recherche de certain de ces biomarqueurs est depuis 2020 prise en charge par l’assurance maladie de base en ambulatoire, à savoir :

  • Le PET-CT (tomographie d’émission de positron) amyloïde. Plusieurs marqueurs PET ont été développé, et actuellement seul le Vizamyl™ (fulmetamol) est disponible en Suisse. Il est pris en charge par l’assurance maladie, nécessitant une demande d’accord au préalable, pour autant que le patient réponde aux critères de limitations selon l’ordonnance fédérale de l’OFSP (troubles cognitifs évoluant depuis < 5ans ; le dosage des biomarqueurs du LCR avec une réponse équivoque ; pas d’autres examen PET fait auparavant ; prescrit par soit un neurologue, une gériatre ou un psychogériatre).
  • L’analyse du LCR, après ponction lombaire avec dosage de la protéine A-b amyloïde 1-42, de la protéine A-b amyloïde 1-40, le ratio Ab 1-42/Ab 1-40, la protéine Tau et la protéine phospho-Tau (ou Tau phosphorylée) 181P. En cas d’abaissement de l’ Ab 1-42, ou un abaissement du ratio Ab1-41/Ab1-40, une élévation de la protéine Tau et de la phospho-Tau confère une diagnostic de MA avec un haut niveau de preuve biologique c'est-à-dire A+/T+/N+. Les situations précoces A+ ou T+ seuls, sont des situations à haut risque d’évolution vers une maladie d’Alzheimer.

La classification A/T/N a été définie comme :

A+ : abaissement de Ab1-42 / du ratio Ab1-42/Ab1-40 ou PET amyloïde positif

T+ : élévation de la protéine Tau, PET-CT au 18FDG ou atrophie focale à l’IRM cérébrale

N+ : élévation de la phospho-Tau 181 ou phopsho-Tau 217 ou PET-Tau positif (non disponible hors cadre de protocole d’étude de recherche pour l’instant)

Actuellement, la prise en charge des patients avec MA s’organise en traitement non-pharmacologique, de soutien, proposition de participation à des activités, en groupe ou individuelle qui vise une stimulation cognitive comme les interventions psychosociales, que propose le programme CareMens (la neuropsychologie, la physiothérapie, la logopédie), ainsi eu d’autres activités comme des groupes de rencontres, d’atelier, de l’art-thérapie, de la musico-thérapie, etc…

Les traitements pharmacologiques, outre le contrôle strict de facteurs de risques cérébrovasculaires, sont limités. L’utilisation du ginjko biloba, en teinture apporte un discret bénéfice sur le maintien des fonctions cognitives. Il n’y pas eu de nouvelles avancées depuis près de 20ans, avec les inhibiteurs de l’acétyl-cholinéstérase (donépezil ; galantamine ; rivastigimine) et la mémantine. Bien que leur effet soit très modeste, ils ont montré un léger bénéfice sur l’évolution du déclin cognitif, mais également de diminuer l’apathie, liée cette maladie neurodégénérative.

Des nouvelles options thérapeutiques, en particulier avec la stratégie de diminuer l’accumulation des plaques amyloïdes sont en train de voir le jour, avec des traitements biologiques d’anticorps monoclonaux anti-amyloïde (aducamumab, ayant reçu une autorisation conditionnelle de la FDA de commercialisation en 2022 - Aduhelm™ - aux USA ; donanemab ; lecanemab).

Nous assistons au début d’une gamme thérapeutique, dont on peut espérer qu’elle pourra modifier l’évolution de la MA, chez des patients peu symptomatiques. Dès lors, nous nous devons de les diagnostiquer de manière précises et précoces afin d’identifier les patients qui pourront bénéficier de ces traitements biologiques, dès qu’ils seront disponibles.

  • Les aphasies primaires progressives, dont la présentation initiale sont des troubles phasiques, qui évolueront soit vers une MA (par exemple avec tableau initial d’aphasie primaire progressive de type logopénique), ou vers DFT (aphasie primaire progressive non fluente ; aphasie sémantique ; apraxie primaire progressive du langage).

  • La démence fronto-temporale (DFT), soit de cause idiopathique ou génétique (lié aux gènes MAPT, GRN ou c9orf072). Les grandes présentations cliniques sont soit de variante comportementale, de variante langagière d’aphasie progressive non-fluente ou d’aphasie sémantique. Certaines formes vont être associé à une maladie du motoneurone (FTDL-17 avec SLA – sclérose latérale amyotrophique) ou des signes d’autres taupathies, comme la paralysie supranucléaire progressive, un syndrome ou une dégénérescence cortico-basale, ou associées à la protéine FUS (Protein Fused in Sarcoma).

  • Les pathologies neurodégénératives non alzheimerienne suspectée (SNAP), comme la maladie à grain argirophile, l’« Aging-related Tau Astrogliopathy (ARTAG) , les taupathies gliales globulaires (GGT) ou la « Primary Age Related Taupathy (PART) » qui demeurent des diagnostics anatomopathologiques.

  • L’encéphalopathie traumatiques chroniques.

Les synucléinopathies :

  • La maladie de Parkinson : par modification de la conformation de la protéine alpha-synucléine et formation de corps de Lewy intracellulaire, toxique, avec perte neuronale dopaminergique. Les stades de Braack&Braack nous ont permis d’avoir un concept anatomopathologique d’évolution de la maladie et de sa progression caudo-rostrale par la présence des corps de Lewy  depuis le tronc cérébral (symptômes non-moteurs) vers de la substance noire du mésencéphale (signes moteurs) et ensuite dispersion des corps de Lewy au niveau cortical, avec les dernières phases de Braack, avec troubles neurocognitifs, de type sous-corticaux, avec au premier plan une atteinte de fonctions exécutives, ralentissements, troubles attentionnels, puis des troubles mnésiques, modification comportementales, hallucinations spontanées, surtout visuelles. Ces dernières peuvent être majorés par la médication dopaminergique. Cette dernière phase de la maladie entraîne un handicap souvent occasionnant de telle limitation fonctionnelle, que le maintien à domicile peut être compromis.

Les signes moteurs sont la cible de plusieurs options thérapeutiques symptomatique (traitements dopaminergiques par voie orale ; stimulation cérébrale profonde ; distribution continues de traitement dopaminergique, comme la pompe d’apomorphine ou la pompe de Duodopa, via une sonde de gastrostomie avec extensions jéjunale), et les signes non-moteurs par une prise en charge symptomatique pharmacologiques et non-pharmacologiques.

Des études sont actuellement publiées ou en cours d’étude, de traitement d’anticorps monoclonaux anti-synucléine, comme traitement modificateur de l’évolution.

  • La démence à corps de Lewy, avec troubles neurocognitifs majeurs au premier plan, par rapport aux signes extrapyramidaux, des fluctuations de la vigilance, des hallucinations spontanées et une hypersensibilité aux neuroleptiques

  • Autre maladie génétique avec trouble neurodégénératif majeur comme la chorée de Huntington, avec présentations de multiples mouvements anormaux, troubles neuropsychiatriques et neurocognitifs majeures

 Jusqu’à présent, la prise en charge de ces maladies neurodégénératives sont basés sur les traitements symptomatiques pharmacologiques, de prise en charge non-pharmacologiques (physiothérapie ; ergothérapie, logopédie) et de soutien psychosocial.

En 2022, nous sommes à l’aube de traitement modifiant l’évolution de ces maladies, grâce à de nouvelles stratégies de traitement biologiques ciblés. Ce qui rend plus sensible l’importance de prise en charge précoce. Les moyens d’investigations pour établir un diagnostic précis sont maintenant à dispositions de « routine », et cela pour l’ensemble de la population du canton de Neuchâtel.

Thème de SNM News 111 : Soins palliatifs

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